La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule del sistema nervoso responsabili del controllo dei movimenti volontari. Con il progredire della patologia questi neuroni degenerano e muoiono, provocando una progressiva perdita della forza muscolare fino a compromettere anche funzioni essenziali come la respirazione. Nonostante gli importanti progressi compiuti negli ultimi anni, molti dei meccanismi che danno origine alla malattia rimangono ancora poco conosciuti.
Ora uno studio nato da una collaborazione tra l’I.R.C.C.S. Neuromed di Pozzilli (IS), la Sapienza Università di Roma e la Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), pubblicato sulla rivista Cellular and Molecular Neurobiology, contribuisce a chiarire uno di questi aspetti, mostrando come una mutazione responsabile di alcune forme ereditarie di SLA alteri la capacità dei motoneuroni di rispondere ai segnali che normalmente ne regolano l’attività.
Per osservare ciò che avviene nelle fasi iniziali della malattia, i ricercatori hanno utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), ottenute riprogrammando cellule umane adulte affinché possano trasformarsi in diversi tipi cellulari. Da queste cellule sono stati ricavati neuroni spinali portatori della mutazione FUS P525L, consentendo di studiare in laboratorio il loro sviluppo e la loro maturazione.
Le analisi hanno evidenziato che questi neuroni rispondono meno ai principali neurotrasmettitori inibitori, cioè alle sostanze che normalmente ne limitano l’attività contribuendo a proteggerli dalla tossicità associata all’ipereccitazione. L’alterazione risulta particolarmente marcata per la glicina, uno dei principali regolatori dell’attività dei motoneuroni.
“La nostra ricerca – dice il dottor Tiziano D’Andrea del laboratorio di Neurofisiologia Inflammaging del Neuromed – mostra che la mutazione non modifica soltanto le normali fasi dello sviluppo del motoneurone, ma compromette anche la loro capacità di rispondere ai segnali inibitori che normalmente ne regolano il funzionamento. Comprendere come questo equilibrio si alteri rappresenta un passaggio importante per ricostruire gli eventi che caratterizzano le prime fasi della malattia”.
L’attività del sistema nervoso dipende infatti da un equilibrio continuo tra segnali eccitatori, che favoriscono l’attivazione dei neuroni, e segnali inibitori, che ne limitano l’attività quando necessario. Secondo gli autori, la ridotta risposta ai segnali inibitori osservata nei motoneuroni portatori della mutazione potrebbe contribuire a quello squilibrio funzionale che viene considerato uno dei possibili fattori coinvolti nella progressiva degenerazione cellulare.
“L’utilizzo di neuroni umani ottenuti da cellule staminali di pazienti adulti – aggiunge Sergio Fucile, professore del Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia, Sapienza Università di Roma, e ricercatore del laboratorio di Neurofisiologia Inflammaging del Neuromed – ci permette di osservare alterazioni funzionali e molecolari che compaiono quando le cellule sono ancora vitali. Saranno necessari ulteriori studi, ma questi risultati aggiungono un nuovo tassello alla comprensione dei meccanismi biologici che precedono la degenerazione dei motoneuroni”.
